Anak sulung kepada bekas Perdana Menteri Lee Kuan Yew dan Tan Swee Phoon ini mempelajari tulisan Jawi sejak berusia lima tahun. Beliau amat berminat terhadap hal-ehwal Singapura sejak zaman kanak-kanak kerana selalu mengikut bapanya ke perhimpunan pilihan raya sejak 1963 ketika berumur hanya 11 tahun.[1][2]

Lee menerima pendidikan sekolah menengah di Sekolah Tinggi Katolik dan kemudiannya belajar di Maktab Rendah Kebangsaan (National Junior College atau NJC). Beliau memperoleh Ijazah Kelas Pertama dengan Kepujian dalam Matematik serta Diploma dalam Sains Komputer dari Kolej Trinity, Cambridge pada tahun 1974. Beliau kemudian memperoleh Sarjana Pentadbiran Awam (MPA) dari Pusat Pengajian Kerajaan Kennedy di Universiti Harvard pada tahun 1980.

Lee menyertai Angkatan Tentera Singapura (SAF) pada tahun 1971 dan dinaikkan pangkat dari bawah dengan pantas untuk menjadi salah satu brigadier jeneral yang termuda dalam sejarah Singapura. Beliau bersara daripada ketenteraan pada tahun 1984 untuk menyertai politik dan dipilih sebagai Ahli Parlimen pada tahun itu. Wong Ming Yang, isteri pertamanya yang merupakan seorang doktor yang dilahirkan di Malaysia, meninggal dunia pada tahun 1982, tiga minggu selepas beranak. Pada tahun 1985, Lee berkahwin dengan Ho Ching, seorang kakitangan awam yang naik pangkat dengan pantas. Mereka dikurniakan dengan seorang anak perempuan serta tiga anak lelaki, termasuk seorang anak perempuan dan seorang anak lelaki daripada isteri pertama Lee.

Pada tahun 1992, Lee didiagnosis dengan limfoma dan selepas menjalani kemoterapi selama tiga bulan, beliau telah pun sembuh sepenuhnya.